甲佐神社は、阿蘇神社、郡浦神社(宇城市三角町)、健軍神社(熊本市東区)と共に阿蘇四社と称せられる肥後国二宮で、肥後南方の守護神とされています。創建は、孝元天皇26年(前189)で、阿蘇大神(健磐龍命)が鏑矢を放ち、その矢が止まった所に宮殿を建立したと伝えられています。その由緒から「鏑崎宮」と称されていましたが、神功皇后が三韓征伐ののち、甲冑を納めたことから「甲佐宮」と称されるようになりました。
主祭神の八井耳玉命(甲佐明神)は、阿蘇神社の主祭神である健磐龍命が朝鮮半島に渡り、帰ってくるときに対馬の女性を連れ帰り、生まれた御子神で、7歳のときに甲佐へ封じられたとされています。社殿向かって右手に奉斎される御陵は、その八井耳玉命のものとされています。
仁寿元年(851)に、二殿に阿蘇神社の主祭神の健磐龍命、三殿に郡浦神社の主祭神の蒲池比咩命を祀り、甲佐三宮大明神とも称されました。宝徳2年(1450)には、神倭磐余彦命と媛蹈鞴五十鈴媛命も配祀されたと伝えられています。
甲佐神社の宝物として知られるのが、「蒙古襲来絵詞」です。
鎌倉時代、元の大軍が「文永の役(1273)」と「弘安の役(1281)」の二度にわたり日本に攻め寄せてきました。当時、甲佐神社は肥後国二宮として松橋や小川にいたる広大な社領を有していました。松橋の竹崎に住んでいた鎌倉幕府の御家人の竹崎季長は、「文永の役(1273)」に出陣して手柄を立てたものの、恩賞からもれてしまいました。くやしい思いをしているところ、夢の中で「甲佐神社に参れ」とお告げがあり、甲佐神社に参拝しました。そのとき境内の東にある桜の枝に甲佐大明神があらわれてお告げがあり、それにしたがって鎌倉に行き直訴したところ、幕府から海東郡(宇城市小川町東部)の地頭職を賜りました。「弘安の役(1281)」が終わり、竹崎季長は願いが成ったのも甲佐神社のおかげであると、自らが戦功を挙げた様子を描いた「蒙古襲来絵詞」を甲佐神社に奉納しました。その後、「蒙古襲来絵詞」は名和氏、大矢野氏などを経て、明治時代に皇室に献上され、現在は宮内庁の所轄の国宝となっています。
元寇の当時の武士たちの姿や戦い方を知る上で貴重な資料である「蒙古襲来絵詞」は、縦幅約40cm、長さは前・後巻を合わせると約40mにも及びます。その中から重要な場面を10枚選んで、甲佐町在住の有志が拡大模写したものが拝殿に大絵馬として奉納されています。「蒙古襲来絵詞」原本には、損傷や加筆などがありますが、複製された「蒙古襲来絵詞」は甲佐神社に奉納された当時の姿に近づけられています。また境内には、竹崎季長が甲佐大明神のお告げを受けたとされる桜を継ぐものとして、願成桜が2007年に植樹されています。
天正16年(1588)には、肥後国の宇土、益城、八代を所領としたキリシタン大名の小西行長により、領内の神社仏閣は焼亡されました。それにより安平ノ山宮に遷座しましたが、社殿・甲冑・勅書・古文書等、烏有に帰します。江戸時代となり、加藤清正が肥後守となってから、旧跡に仮社殿を設けて再興します。続いて細川氏が入国の後、元禄12年(1699)柏原山林木を寄附して社殿が造営され、益々広大堅牢となりました。
明治27年10月24日午前2時(1894年)拝殿からの出火により、御神体を奉遷するも、社殿等焼失。明治31年4月3日起工、明治31年10月に遷宮されたのが千鳥破風付き入母屋造りの拝殿を持つ現社殿です。